Впервые привлек к себе внимание в картине Йозефа фон Штернберга «Белокурая Венера» (1932). После того как в 1937 г. закончился срок его контракта с «Paramount», он одним из первых в Голливуде решил самостоятельно выбирать дальнейшие проекты. Роль беззаботного плейбоя, гибнущего в автокатастрофе и становящегося столь же беззаботным привидением в комедии «Топпер» (1937), наконец сделала Гранта звездой.

В период популярности так называемых «безумных» (screwball) комедий он отшлифовал до блеска свой экранный образ немного загадочного, отстраненного, хладнокровного героя, не теряющего обаяния и присутствия духа ни в фарсовых, ни в романтических ситуациях. Этот образ варьировался лишь в деталях в классических комедиях «Ужасная правда» (1937), «Воспитание крошки» (1938), «Филадельфийская история» (1941), «Весь город говорит» (1942) и «Мышьяк и старые кружева» (1944).

В этот же период он сыграл героические роли в приключенческих фильмах «Гунга Дин» (1939) и «Только у ангелов есть крылья» (1939). В 1941 г. Альфред Хичкок использовал более темную сторону его романтического образа в триллере «Подозрение», где он снялся в роли человека, жена которого подозревает, что он планирует ее убийство. По требованию студии финал сценария был изменен, и подозрения героини оказывались напрасными, однако Хичкок еще трижды успешно обыгрывал загадочность и непроницаемость, присущие образу Гранта: в картинах «Дурная слава» (1946), «Поймать вора» (1955) и «К северу через северо-запад» (1959). Грант стал его любимым актером: «Кэри Гранту не дают режиссерских указаний, – говорил Хичкок, – его просто ставят перед камерой».

Уже во второй половине 40-х гг. имя Гранта стало – и до сих пор остается – нарицательным обозначением безупречного романтического идеала, и потому закономерно, что одной из его самых удачных и органичных ролей стала роль ангела в романтической комедии «Жена епископа» (1947). Он сыграл также одного из любимых популярных героев Америки, композитора и поэта Кола Портера, в биографическом фильме «Днем и ночью» (1946) и в буквальном смысле идеального героя в фильме Дж. Л. Манкевича «Повод для сплетен» (1951). Удачными были комедии «Холостяк и школьница» (1947), «Мистер Блэндингс строит дом своей мечты» (1948) и «Обезьяньи проделки» (1952).