Лотман родился в Петрограде в 1922 г. Школьником слушал на филологическом факультете Ленинградского государственного университета лекции знаменитого Г. А. Гуковского. В 1939–1940 гг. учился на филологическом факультете ЛГУ, где тогда преподавали блестящие филологи: В. Ф. Шишмарев, Л. В. Щерба, Д. К. Зеленин, В. М. Жирмунский, В. Я. Пропп, М. К. Азадовский, Б. М. Эйхенбаум, Б. В. Томашевский, В. В. Гиппиус и др. В 1940 г. был призван в армию, демобилизован в 1946 г. В 1946–1950 гг. возобновил учебу на филологическом факультете ЛГУ, где возглавлял студенческое научное общество факультета. По окончании университета не смог получить работу в Ленинграде, поскольку в то время началась известная «борьба с космополитизмом». В 1950 г. получил место старшего преподавателя Педагогического института в Тарту. В 1952 г. защитил кандидатскую диссертацию на тему «А. Н. Радищев в борьбе с общественно-политическими воззрениями и дворянской эстетикой Н. М. Карамзина». В 1960 г. защитил докторскую диссертацию: «Пути развития русской литературы преддекабристского периода».

Вся дальнейшая жизнь Лотмана связана с Тарту, где он впоследствии стал заведующим кафедрой русской литературы Тартуского университета, куда совместными усилиями с женой, З. Г. Минц, и Б. Ф. Егоровым привлекал талантливых людей и создал блестящую школу изучения русской классической литературы. На протяжении всей жизни Лотман исследовал русскую литературу второй половины XVIII – середины XIX вв. (Радищев, Карамзин, писатели-декабристы, Пушкин, Гоголь и др.).

Особый интерес Лотмана вызывало соотношение «литературы» и «жизни»: он умел обнаруживать случаи воздействия литературы на жизнь и формирование человеческой судьбы. Существенной новацией Лотмана было введение в анализ художественного текста обращения к описываемому в нем географическому пространству, которое, как показал Лотман на примере повестей Гоголя, часто выполняет сюжетообразующую функцию.